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Suele haber entre los seres humanos amplias diferencias en la intensidad de la respuesta a las sustancias químicas tóxicas, así como variaciones en la susceptibilidad de un individuo a lo largo de su vida. Ello puede atribuirse a diversos factores que pueden afectar a la velocidad de absorción, la distribución en el cuerpo y la velocidad de biotransformación y/o excreción de una determinada sustancia.

 Aparte de los factores hereditarios conocidos, cuya relación con el aumento de la susceptibilidad a la toxicidad química en los seres humanos está claramente demostrada, intervienen factores como los siguientes: las características constitucionales relacionadas con la edad y el sexo; los estados patológicos preexistentes o un deterioro de la función de un órgano; los hábitos alimentarios, el hábito de fumar, el consumo de alcohol y el empleo de fármacos; la exposición concomitante a biotoxinas y a factores físicos (radiación, humedad, temperaturas sumamente bajas o altas o presiones barométricas especialmente idóneas para la presión parcial de un gas), así como situaciones concomitantes de ejercicio físico o tensión psicológica, y las exposiciones anteriores, profesionales y/o ambientales, a una determinada sustancia, en particular la exposición concomitante a otras sustancias no necesariamente tóxicas.

Las posibles contribuciones de estos factores al aumento o la reducción de la susceptibilidad a efectos adversos sobre la salud, así como sus mecanismos de acción, son específicos de cada sustancia química.

  • Influencia de la edad

En comparación con los adultos, los niños de corta edad suelen ser más susceptibles a la toxicidad química porque sus volúmenes de inhalación y su velocidad de absorción gastrointestinal son relativamente mayores debido a la mayor permeabilidad del epitelio intestinal, y también porque sus sistemas enzimáticos detoxificantes están inmaduros y la velocidad de excreción de sustancias químicas tóxicas es relativamente menor. Parece que en las primeras fases de su desarrollo el sistema nervioso central es especialmente susceptible a la neurotoxicidad de diversas sustancias, como por ejemplo el plomo y el metilmercurio. Por el contrario, las personas de edad avanzada pueden ser susceptibles porque han pasado por exposiciones químicas anteriores y poseen unos mayores depósitos corporales de algunos xenobióticos, o también por el deterioro preexistente de la función de órganos diana y/o de las enzimas pertinentes, lo que hace que su velocidad de detoxificación y excreción sea más baja.

  • Influencia del sexo

Se han descrito diferencias de susceptibilidad relacionadas con el género con respecto a muchas sustancias tóxicas, diferencias que se dan también en muchas especies de mamíferos. Parece que en general los hombres son más susceptibles a las toxinas renales, y las mujeres a las toxinas hepáticas. Las causas de estas diferencias de respuesta entre hombres y mujeres se han relacionado con sus diferencias en una gran variedad de procesos fisiológicos (por ejemplo, las mujeres pueden excretar una mayor cantidad de algunas sustancias tóxicas en las hemorragias menstruales y en la leche transfiriéndolas al feto, pero sin embargo experimentan una tensión adicional durante el embarazo, el parto y la lactancia), actividades enzimáticas, mecanismos de reparación genética y factores hormonales, así como con la presencia de depósitos de grasa relativamente mayores en las mujeres, lo que produce una mayor acumulación de algunos tóxicos lipófilos, como los disolventes orgánicos y algunos fármacos.

  • Influencia de los hábitos alimentarios

Los hábitos alimentarios tienen una importante influencia en la susceptibilidad a la toxicidad química, sobre todo porque una nutrición adecuada es esencial para que el sistema de defensa química del cuerpo funcione correctamente y contribuya a mantener el buen estado de salud. Ingerir una cantidad suficiente de metales esenciales y proteínas, especialmente de aminoácidos que contienen azufre, es necesario para biosintetizar diversas enzimas detoxificantes y para aportar la glicina y el glutatión que precisan las reacciones de conjugación con compuestos endógenos y exógenos. Los lípidos, especialmente los fosfolípidos, y los elementos lipotrópicos son necesarios para la síntesis de las membranas biológicas.  No obstante, la dieta misma puede ser también una fuente de exposición individual a diversas sustancias tóxicas (por ejemplo, niveles considerablemente incrementados de ingesta diaria y acumulación de arsénico, mercurio, cadmio y/o plomo en las personas que consumen pescado contaminado).

  • Influencia de los fármacos

El uso frecuente de diversos fármacos puede influir en la susceptibilidad a sustancias químicas tóxicas sobre todo porque muchos fármacos se unen a proteínas séricas e influyen de esa manera en el transporte, la distribución o la velocidad de excreción de diversas sustancias, y también porque pueden inducir las enzimas detoxificantes pertinentes o deprimir su actividad, lo que afecta a la toxicidad de sustancias que tienen la misma ruta de biotransformación. Además, algunos fármacos contienen una cantidad considerable de una sustancia química potencialmente tóxica, por ejemplo los antiácidos, que contienen aluminio, o los preparados que se emplean en el tratamiento de la hiperfosfatemia por insuficiencia renal crónica.

  • Influencia de la exposición concomitante a otras sustancias químicas

Los cambios de la susceptibilidad a efectos adversos sobre la salud debidos a la interacción de diversas sustancias químicas se han estudiado casi exclusivamente en animales de experimentación, sobre todo en la rata. Carecemos de estudios epidemiológicos y clínicos a este respecto. Aparte de los que se han publicado en el ámbito de la farmacología, los datos que poseemos se refieren en su mayoría únicamente a combinaciones de dos sustancias químicas distintas pero pertenecientes a un mismo grupo, como diversos plaguicidas, disolventes orgánicos o metales y metaloides esenciales y/o tóxicos. La exposición combinada a varios disolventes orgánicos puede producir diversos efectos aditivos, sinérgicos o antagónicos (dependiendo de cuál sea la combinación de disolventes, de su intensidad y de la duración de la exposición), debido sobre todo a su capacidad de influirse mutuamente en sus biotransformaciones respectivas.

La relación dosis-efecto es la relación entre la dosis y el efecto a nivel individual. Un incremento de la dosis puede incrementar la intensidad de un efecto o su gravedad. Puede obtenerse una curva de dosis-efecto a nivel de todo el organismo, de la célula o de la molécula diana. Hay algunos efectos tóxicos, como la muerte o el cáncer, que no tienen grados, sino que son efectos “de todo o nada”.

La relación dosis-respuesta es la relación entre la dosis y el porcentaje de individuos que presentan un determinado efecto. Al incrementarse la dosis lo normal es que aumente el número de individuos afectados en la población expuesta.

Pueden establecerse varias curvas de dosis-respuesta respecto de una misma sustancia química —una curva para cada tipo de efecto. En la mayoría de los efectos tóxicos (cuando se estudian en poblaciones grandes), la curva de dosis-respuesta tiene una forma sigmoidea. Hay por lo general un intervalo de dosis bajas en el que no se detecta respuesta alguna; al aumentar la dosis, la respuesta sigue una curva ascendente que normalmente llega a una meseta cuando la respuesta es del 100 %. La curva de dosis-respuesta refleja las variaciones entre individuos de una misma población. La pendiente de la curva varía según la sustancia química de que se trate y también entre los diferentes tipos de efectos. En el caso de algunas sustancias que tienen efectos específicos (carcinógenos, iniciadores, mutágenos) la curva de dosis-respuesta podría ser lineal desde la dosis cero dentro de un determinado intervalo de dosis. Esto significa que no hay umbral y hasta las dosis pequeñas representan un riesgo.

 La dosis suele definirse como la cantidad de un xenobiótico que entra en un organismo (en unidades como mg/kg de peso corporal). La dosis puede expresarse de diferentes maneras (más o menos informativas):

  • Dosis de exposición, que es la concentración en el aire del contaminante que se inhala durante un determinado período de tiempo (en el ámbito de la higiene industrial, normalmente ocho horas).
  • Dosis absorbida o retenida (llamada también carga corporal en higiene industrial), que es la cantidad presente en el cuerpo en un determinado momento durante la exposición o después de ella.

 Un umbral de dosis es un nivel de la dosis por debajo del cual no hay ningún efecto observable. Se cree que existen umbrales en el caso de determinados efectos, como los efectos tóxicos agudos, pero no en el de otros, como los efectos carcinógenos (por iniciadores de la formación de aductos de ADN).

 La DL50 (dosis letal) es la dosis que produce una mortalidad del 50 % en una población animal. La DL50 solía considerarse en la bibliografía más antigua como una medida de la toxicidad aguda de las sustancias químicas. A mayor DL50, menor toxicidad aguda. De una sustancia química muy tóxica (con una DL50 baja) se dice que es potente. No hay una correlación necesaria entre la toxicidad aguda y la toxicidad crónica. La DE50 (dosis efectiva) es la dosis que produce en el 50 % de los animales un efecto específico no letal.

 Representación de la relación dosis-efecto de una sustancia

– Parabólica

– Sigmoidea

– Logarítmica

– Curva de Gauss (frecuencia de individuos)

– Respuesta acumulada (el término respuesta se aplica al % de población en que se manifiesta un efecto).

Curva dosis-respuests

 

 

 

 

 

 

 

En muchos casos y en particular, en el de los tóxicos ambientales, el organismo no está expuesto a uno solo de ellos, si no a varios de manera simultánea. Enseguida se describen las principales interacciones que pueden presentarse entre sustancias a las que un organismo está expuesto simultáneamente.

  • Efecto aditivo: en este caso, el efecto combinado de dos agentes químicos es la suma de efecto de casa uno de ellos cuando se administran por separado. Este es el efecto más común cuando la exposición a dos o mas agentes químicos ocurre de manera simultánea por ejemplo con los contaminantes atmosféricos.
  • Efecto sinérgico: en este caso, el efecto combinado de dos agentes químicos es mucho mayor que el efecto de la suma de los dos. Por ejemplo, el tetra cloruro de carbono y el etanol son hepatotóxicos si la exposición a ellos es simultanea, en conjunto producen un daño hepático mucho mayor que la suma de los efectos individuales matemática.
  • Potenciación: este tipo de interacción ocurre cuando una sustancia no causa un efecto toxico por si misma pero, si el organismo está expuesto al mismo tiempo otro agente que si causa un efecto adverso, en algunos casos, la primera sustancia hace que el efecto del segundo sea mucho mayor.
  • Antagonismo: en este caso, la exposición es a dos agentes químicos que son administrados de una manera simultánea o consecutiva y uno de ellos interfiere con la acción del otro. El antagonismo es muy deseable en casos de intoxicación aguda. Hay cuatro tipos de antagonismo:

1.-Funcional: en este caso, los dos agentes ejercen efectos contrarios sobre la misma función fisiológica.

2.-Químico o por inactivación: los agentes reaccionan entre si y dan como resultado un producto menos toxico.

3.-Antagonismo en la disposición: en este caso la absorción, biotransformacion, distribución o excreción del agente químico están alteradas, de tal forma que la concentración del toxico en el órgano blanco disminuye.

4.- Antagonismo por receptores: este tipo de antagonismo ocurre cuando dos agentes químicos compiten por el mismo receptor y producen efecto menor que si se hubieran administrado por separado.

  • Tolerancia: es el proceso mediante el cual se genera una menor respuesta al efecto toxico de una sustancia como resultado de la exposición previa a ella o a sustancias relacionadas químicamente. Generalmente se debe a la disminución de la cantidad de toxico que alcanza el sitio en donde ejerce su toxicidad (tolerancia a la disposición) o bien la respuesta reducida del organismo al agente químico.

Este fenómeno de tolerancia es extremadamente importante, en especial en la exposición de tipo ocupacional, puesto que una adaptación a una sustancia potencialmente dañina puede causar que disminuyan las condiciones de seguridad del trabajador.

 

Las personas se hallan expuestas a numerosos toxicos que están presentes en el medio ambiente profesional o general, y que pueden penetrar en el organismo humano por tres vías de entrada principales:

  • Absorción por el tracto respiratorio: la absorción en los pulmones es la principal vía de entrada de numerosos tóxicos que están en suspensión en el aire (gases, vapores, humos, nieblas, polvos, aerosoles). el tracto respiratorio es un sistema ideal para el intercambio de gases, pues posee una membrana cuya superficie es 30m2 (espiración) a 100m2 (inspiración profunda), tras la cual hay una red de unos 2000km de capilares. Este sistema, que se ha ido desarrollando a lo largo de la evolución, está contenido en un espacio relativamente pequeño (la cavidad torácica) y cuenta con la protección de las costillas. Desde el punto de vista anatómico y fisiológico, el TR puede dividirse en tres compartimientos:

1.- La parte superior o compartimiento nasofaríngeo.

2.- El árbol traqueo bronquial.

3.- El compartimiento pulmonar.

  • Absorción por el tracto gastrointestinal: se pueden ingerir tóxicos mediante deglución accidental, consumo de alimentos y bebidas contaminadas o deglución de partículas procedentes del tracto respiratorio. Son muchos los factores que influyen en la velocidad de absorción de tóxicos en las diversas partes del tracto gastrointestinal:

  Las propiedades fisicoquímicas de los tóxicos.

–  La cantidad de alimentos presente en el TGI.

–  El tiempo  de permanencia.

–  La superficie de absorción y la capacidad de absorción del epitelio.

–  El pH local, que rige la absorción de tóxicos disociados.

–  El peristaltismo y el flujo sanguíneo local.

–  Las secreciones gástricas e intestinales, que transforman los tóxicos en productos más o menos solubles.

–  La exposición combinada a otros tóxicos, que puede producir efectos de sinergia o de antagonismo en los procesos de absorción.

–  La presencia de agentes complejantes/quelantes.

–  La acción de la micro flora del TGI unas 60 especies distintas de bacterias que pueden biotransformar los tóxicos.

  • Absorción por la piel: la piel consta básicamente de tres capas: la epidermis, la piel (dermis) y el tejido subcutáneo (hipodermis). Desde el punto de vista toxicológico la que interesa es la epidermis. Así pues, la absorción por la piel puede producirse por cualquiera de los mecanismos siguientes:

  -Absorción transepidermica por difusión a través de la membrana lipidica, sobre todo de sustancias lipofilas y en pequeña medida de algunas sustancias hidrófilas a través de los poros.

– Absorción transfolicular alrededor del tallo del pelo hasta penetrar en el folículo piloso, evitando así la barrera de la membrana.

–  Absorción a través de los conductos de las glándulas sudoríparas, que tienen una sección transversal de entre 0.1 y el 1% aproximadamente de la superficie total de la piel.

–  Absorción a través de la piel cuando esta sufre lesiones mecánicas, térmicas o químicas o por enfermedades cutáneas.

La absorción percutánea depende de muchos factores:

–  La concentración del toxico, el tipo de vehículo (medio) y la presencia de otras sustancias.

–  El contenido hídrico de la piel. Su pH y su temperatura, el flujo sanguíneo local, la transpiración, la superficie de piel contaminada y el grosor de la piel.

–  Características anatómicas y fisiológicas de la piel debidas al sexo y la edad, a variaciones individuales, a diferencias entre diversos grupos étnicos y razas.

DURACION Y FRECUENCIA DE LA EXPOSICION

Habitualmente, la exposición puede ser de cuatro tipos: aguda, subaguda, subcrónica y crónica. Por lo común, se define a la exposición aguda como la interacción de organismo con un agente químico por menos de 24 horas; generalmente se refiere a una sola administración o exposición. Las exposiciones repetidas se clasifican en:

1.- Subaguda: en la cual hay exposiciones repetidas a una sustancia química por un mes o menos

2.-Subcrónica: que es la que dura entre uno a tres meses.

3.- Crónica: es la que dura más de tres meses.

No existe una clasificación que con carácter general permita reunir de modo perfecto a todas las sustancias poseedoras de algún tipo de actividad toxica. Sin embargo, se pueden citar diversos tipos de sistematización de acuerdo con los diversos criterios que han servido para agruparlos:

1.-Estado físico: sólidos, líquidos y gaseosos

2.-Constitución química: inorgánicos y orgánicos; metales, aminas aromáticas, hidrocarburos halogenuros entre otros.

3.-Origen: animal, vegetal, bacteriano, mineral.

4.-Sistemática analítica: fijos (metálicos, orgánicos) y volátiles (gaseosos, arrastrables por vapor).

5.-Modo de actuación: locales (irritantes y corrosivos) y sistemáticos (ejercen su efecto en puntos distantes al de contacto).

6.-Órgano diana: hepáticos, renales, musculares, nerviosos (inhibidores de la función motora, exaltación de reflejos, etc.) hematicos (proteínas plasmáticas, glóbulos rojos).

7.-Efectos específicos: mutagénicos, teratogenicos, cancerígenos, etc.

8.-Uso: aditivos alimentarios, pesticidas, disolventes, medicamentos.

9.-Mecanismo bioquímico de acción: inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa, productores de metahemoglobina, bloqueadores de grupos sulfhidrilos.

10.-Potencial toxico: extremadamente toxico, muy toxico, ligeramente toxico.

1.1 Introducción

Desde el punto de vista etimológico, la palabra toxicología deriva de dos palabras griegas: toxikon (veneno) y logos (tratado), que quieren decir “ciencia de los venenos”.  Sin duda, la toxicología puede ser considerada como una disciplina científica que ha tenido un desarrollo relativamente reciente, sin embargo la observación de los efectos dañinos de algunos productos naturales llevada a cabo por el ser humano, tiene sus raíces en los tiempos prehistóricos.

Con frecuencia, en el ámbito toxicológico se emplea la denominación de sustancia peligrosa. Con este concepto se pretende poner de manifiesto un aspecto muy importante en el fenómeno toxicológico: el riesgo ofrecido por una sustancia dada no solo depende de su naturaleza química, sino también viene determinado por la posibilidad que tiene un organismo vivo de quedar expuesto a ella, así como de la cuantía de la cantidad absorbida por tal organismo durante esa exposición.

En resumen se puede considerar a la toxicología como la parte de la ciencia que se ocupa del estudio de las sustancias toxicas desde diversos puntos de vista:

  • Origen y propiedades.
  • Actividad toxica y características de las intoxicaciones.
  • Relaciones entre estructura química y actividad toxica.
  • Aspectos cualitativos de la actividad toxica: exposición al toxico, fases toxicocinética y toxicodinámica; biotransformacion del toxico y sus consecuencias prácticas; interacciones entre toxico y receptor.
  • Aspectos cuantitativos de la actividad toxica: relación dosis- respuesta; relación dosis-tiempo-efectos; efectos agudos y efectos crónicos; niveles sin efectos; suma de efectos; sinergismos; selectividad de acción.
  • Terapéutica antitóxica
  • Protección general frente a toda clase de intoxicaciones.

La integración que el carácter multidisciplinario de la ciencia toxicológica ha de tener con otras disciplinas experimentales, pueden tener dos características diferentes:

a)    Integración vertical, que amplía las fronteras de esta disciplina de acuerdo con la naturaleza de las relaciones que existan entre la investigación toxicológica y las disciplinas básicas. Como resultado de todo ello aparecen diversas subdisciplinas: toxicología genética, toxicología molecular, inmunotoxicología, neurotoxicología, entre otras.

b)    Integración horizontal, que se orienta hacia las aplicaciones prácticas con repercusiones importantes para los estudios que afectan al medio ambiente y la salud humana. Todo ello da lugar a cuatro ramas con bastante interés practico: toxicología clínica, toxicología ocupacional, toxicología medio-ambiental y toxicología alimentaria.

CONFERENCIA DE PESTICIDAS PLASTICOS Y OTRAS HORMONAS POR EL DR. NICOLAS OLEA

1.1 Introducción

1.2 Clasificación de los agentes tóxicos

1.3 Tipos de exposición

1.4 Interacción de compuestos tóxicos

1.5 Curva dosis respuesta

1.6 Variabilidad de los efectos tóxicos

Toxicología

La toxicología es una ciencia que identifica, estudia y describe, la dosis, la naturaleza, la incidencia, la severidad, la reversibilidad y, generalmente, los mecanismos de los efectos tóxicos que producen los xenobióticos. También estudia los efectos nocivos de los agentes químicos, biológicos y de los agentes físicos en los sistemas biológicos y que establece, además, la magnitud del daño en función de la exposición de los organismos vivos a dichos agentes.

La toxicología es el estudio de los venenos o, en una definición más precisa, la identificación y cuantificación de los efectos adversos asociados a la exposición a agentes físicos sustancias químicas y otras situaciones. En ese sentido la toxicología es tributaria, en materia de información diseños de la investigación y métodos, de la mayoría de las ciencias biológicas básicas y disciplinas médicas de la epidemiología y de determinadas esferas de la química y la física.